מהו הטיפול לדלקת מפרקים שגרונית עם משך טיפול הארוך ביותר בין הטיפולים המתקדמים?

הקדמה

• RA-BE-REAL הוא מחקר תצפיתי בחולים עם דלקת מפרקים  שגרונית (דמ"ש) אשר קיבלו טיפולים מתקדמים כולל טיפולים ביולוגיים (bDMARDs) או טיפולים סינטטיים מכוונים (targeted synthetic DMARDS-tsDMARDs) בפעם הראשונה.
• המחקר חילק את החולים לשתי עוקבות (cohorts) - האחת מקבלת Baricitinib-Olumiant ואחת מקבלת את כל שאר הטיפולים המתקדמים.
• למחקר מספר מטרות עיקריות:
  • התוצא הראשוני (primary outcome) - הערכת זמן עד להפסקת טיפול בתרופה מכל סיבה (חוץ מ- sustained response) לאחר 24 חודשי טיפול.
  • להגדיר את פרופיל החולים אשר מתחילים בריציטיניב בהשוואה לאלו אשר מתחילים טיפול בתרופות אחרות.
• הפרסום הנוכחי מתאר את המצב בנקודת הבסיס ו-interim analysis לאחר 6 חודשים.

רקע: ירידה ביעילות היא הסיבה המובילה להפסקת טיפול ב-TNF

• הרקע לפרסום המחקר הוא התיאורים שפורסמו ממספר רג'יסטריס בהם נצפתה ירידה בשימוש בתרופות השונות. לאחרונה פורסם במטה-אנליזה² לגבי הפסקת טיפול בנוגדי TNF ששיעור ההפסקה לאחר 6 חודשים הגיע ל 21% ולאחר 4 שנים הגיע ל-52%. הירידה ביעילות תוארה כסיבה מובילה. לאחר מכן העדפת הרופא, העדפת החולה ואי נגישות לטיפול התרופתי. מחקרים אחרים תיארו שאופן נטילת התרופה (תת עורי, תוך ורידי, פומי) לא היווה גורם משמעותי להיענות לטיפול³.
• בריציטיניב היא תרופה מעכבת רברסבילית וסלקטיבית של JAK1 ו-JAK2.
• בריציטיניב הוכחה במספר מחקרי פאזה שניה ושלישית כיעילה ל-⁴RA, באחד המחקרים בהם נבדקו חולי RA עם תגובה לא מספקת ל-MTX, התרופה הראתה עליונות (Superiority) על פני adalimumab, ע"י בדיקת ACR20 ו-DAS28-CRP.

שיטות: מחקר פרוספקטיבי תצפיתי, 8 מדינות

• זהו מחקר פרוספקטיבי תצפיתי שאמור להמשך 3 שנים, הכולל 5 מדינות ממערב אירופה, אוסטרליה, קנדה וסעודיה.
• הפרסום הנוכחי כולל מידע של 6 חודשים (interim analysis) על חולים שגויסו באירופה בלבד.
• המחקר עוקב אחר חולים שהחלו טיפולים מתקדמים כולל בריציטיניב או tsDMARDs אחרים או bDMARDs שונים.
• קוהורט A - מטופלים עם בריציטיניב 2 מ"ג או 4 מ"ג, קוהורט B - מטופלים עם כל תרופה מתקדמת אחרת.
• ההחלטות הטיפוליות השונות מבוססות על דעתם של הרופאים המטפלים בלבד, ללא התערבות מחקרית כלשהי.
• החולים יכלו להיות מטופלים בעבר ב-bDMARDs או tsDMARDs, אך התרופה הנוכחית (בריציטיניב או תרופה אחרת) נרשמה בפעם הראשונה.

מטרות: הזמן עד להפסקת הטיפול המתקדם

1. תוצא ראשוני - משך הזמן להפסקת טיפול מתקדם במשך 24 חודשי מעקב
2. תוצאים משניים - תיאור פרופיל חולי ה-RA אשר מתחילים בריציטיניב או תרופה מתקדמת אחרת. מאפייני החולים כוללים: דמוגרפיה, מאפיינים קליניים, משך מחלה, טיפולים קודמים, patient reported outcomes, שימוש בשירותי בריאות וכן תיאור של העולם האמיתי מבחינת שימוש בתרופות השונות.

תוצאות: שיעור הפסקות טיפול נמוך יותר עם בריציטיניב

מאפיינים קליניים ראשוניים:

• קוהורט A - מנה 509 מטופלים שהחלו בריציטיניב 2 או 4 מ"ג. קוהורט B מנה 565 מטופלים שהחלו כל טיפול מתקדם אחר.
• המטופלים בקוהורט A היו מבוגרים יותר (גיל 59.1 שנים לעומת 57 שנים p=0.01).
• נאיבים לטיפול מתקדם - קוהורט A - היו 48.1% לעומת 60.9% בקוהורט B - מידע נוסף מפורט בטבלה 1.
• לא היו הבדלים משמעותיים מבחינת מדדי פעילות מחלה בין שני הקוהורטים, פרט לשני יוצאים מהכלל:
  • משך מחלה בקוהורט A היה ארוך יותר מקוהורט B.
  • תפקוד פיזיקלי פחות טוב באופן קל בקוהורט A לעומת קוהורט B עם HAQ-DI של 1.4 לעומת 1.3, p=0.033 בהתאמה.
• רב החולים בקוהורט A קיבלו 4 מ"ג - 88.4%, השאר קיבלו 2 מ"ג
• בקוהורט B - הרוב קיבלו טיפולים ביולוגיים - 88.3% (מתוכם: etanerceptי- 32.3%, adalimumabי- 27.3%). כ -80% קיבלו תרופות ביוסימילאריות. השאר קיבלו tsDMARDS פרט לבריציטיניב.
• מונותרפיה - בקוהורט A השיעור היה גבוה יותר, עם 50.9% לעומת 31.2% בקוהורט B.

הפסקות טיפול

• שיעור הפסקות הטיפול בקוהורט A היה 12.4% לעומת 16.5% בקוהורט B - כלומר היארעות הפסקת טיפול של 16.5% בקוהורט A לעומת 23.3% בקוהורט B.
• בבריציטיניב מונותרפיה - היארעות המצטברת להפסקת טיפול היתה 13.2%, ו-20% בשילוב בריציטויניב עם csDMARD (לרב MTX) - כלומר יותר חולים הפסיקו בשילוב לעומת מונותרפיה.
• הסיבה העיקרית להפסקה היתה חוסר יעילות ראשונית שדווחה ע"י 3.3% בקוהורט A ו-5.8% בקוהורט B.

תוצאים קלינייים

• מדד CDAI:
  • קוהורט A - היה 24 בנקודת הבסיס וירד ל 10 לאחר 6 חודשים.
  • קוהורט B - היה 23.8 בנקודת הבסיס וירד ל 11.8 לאחר 6 חודשים. כלומר - שיפור גבוה יותר בבריציטיניב.

• רמיסיה
  • קוהורט A - הגיעו לרמיסיה 25.6%, ל-LDA הגיעו 36.8%
  • קוהורט B - הגיעו לרמיסיה 18.5%, ל-LDA הגיעו 37.3%. כלומר - שיעורי רמיסיה יותר גבוהים לבריציטיניב

• לא היה הבדל משמעותי בשימוש בפרדניזון בין שתי הקבוצות.
• לא היה הבדל משמעותי ב-PROS כלומר שיפור בכאב, הערכת תפקוד פיזיקלי ואיכות חיים בין שני הקוהורטים.
• מבחינת צריכת שירותי בריאות, לא היה הבדל משמעותי בין שני הקוהורטים, אם כי בצרפת ובגרמניה נצפו יותר ביקורים בשירותי בריאות בקוהורט B לעומת קוהורט A.

למידע נוסף על נתוני עולם אמיתי של אולומיאנט לחצו כאן.

דיון

• החולים בקוהורט A היו יותר מבוגרים ועם משך מחלה ארוך יותר מקוהורט B, ממצאים דומים תוארו ברג'יסטרי השוויצרי. יתכן שזה מכיוון שהרופאים בוחרים בריציטיניב לאחר ניסיון עם תרופות אחרות, לרוב בולמי TNF.

זוהי נקודה לחוזקת בריציטיניב - כלומר למרות שהחולים היו עם משך מחלה ארוך יותר ומבוגרים יותר, עדיין פחות שיעורי הפסקה, וגם שיפור גבוה יותר ב-CDAI.

• חשיפה לטיפולים מתקדמים בעבר גם היה גבוה יותר בקוהורט A - כ-48.5% לעומת 36.5% בקוהרט B. גם זו נקודה לחוזקת בריציטיניב.
• שיעור המונותרפיה בקוהורט A היה גבוה יותר מקוהורט B - כלומר 50.9% לעומת 31.2%  בקוהורט B. ממצאים שתוארו גם ברג'יסטרי אחרים, ממצאים אלו תואמים את מה שתואר במחקר JAK-POT. מחקר זה תיאר שמטופלים אשר מתחילים מעכב JAK הם עם שיעור מונותרפיה גבוה יותר מאשר טיפולים ביולוגיים.
• בתיאור מגבלות המחקר הכותבים מציינים:
  • שזה רק interim analysis לאחר 6 חודשים.
  • ההחלטה להפסקת הטיפול הייתה בידי הרופא המטפל או המטופל. ייתכן ומגוון הטיפולים הרבים ל-RA זירז את ההחלטה על הפסקת טיפול ומעבר לטיפול אחר.
  • לא בוצעה אנליזה הבודקת את אפקט הקומורבידיות על התוצאים.
  • יתכן שהיה BIAS של patient selection.

מסקנות

מטופלים המתחילים בריציטיניב הם מבוגרים יותר, עם משך מחלה ארוך יותר לעומת חולים המתחילים טיפולים מתקדמים אחרים. מידע תיאורי ראשוני פורסם כאן, ומידע נוסף יותר מעמיק יפורסם בהמשך

למידע נוסף על נתוני עולם אמיתי של אולומיאנט לחצו כאן.

הערות נוספות שלי:

• מעניין לראות שהחולים שהחלו בריציטיניב היו מבוגרים יותר, ועם משך מחלה ארוך יותר ועם היסטוריה תרופתית של יותר תרופות מתקדמות בעבר. למעשה 3 גורמים שהופכים את החולים האלו ליותר קשים לטיפול, למרות זאת שיעורי השיפור לפי CDAI היו טובים יותר, הישרדות תרופה (או שיעורי הפסקה) טובים יותר לבריציטיניב מול כל השאר.
• חשוב לציין שהתוצאים בקבוצת ה-tsDMARDs האחרים, היו דומים לקבוצת הבריציטיניב, אך כללו ברובם חולים אשר קבלו טיפול משולב הייתי ממתין לתוצאות המלאות בהמשך, אך יתכן שהיתרון היחסי הנצפה פה הוא בגלל יתרון מסויים על בולמי TNF ומול ביולוגיים אחרים (לא הייתה השוואה מול תרופות ספציפיות אלא רק ל-3 קבוצות: בולמי TNF, ביולוגיות שהן לא בולמות TNF, ו-tsDMARDs שהן לא בריציטיניב).
• חיזוק נוסף ליתרון המונותרפיה, הוא גם ממצא שתואר בעבר, אך מהווה חיזוק לממצאים בעבר, ומידע חשוב להחלטות הטיפוליות היום-יומיות שאנו צריכים לקבל.

עדכון לאחר 12 חודשים⁵

• עדכון לאחר 12 חודשים שיצא לאחרונה מתאר ממצאים דומים.
• כעת נאספו כבר 1,073 מטופלים.
• בקוהורט A - הפסיקו טיפול 26.7% לאחר שנה, לעומת 44.1% בקוהורט B.
• רמיסיה - בקוהורט A - סה"כ 24.1% לעומת 16.6% בקוהורט B.
• ירידה ממוצעת ב-CDAI - היתה 14.5 בקוהורט A לעומת 12 בקוהורט B.
• מבחינת כאב - שיפור ממוצע ב-VAS בקוהורט A היה 24.6, לעומת 19.3 בקוהורט B.

מטופלים בבריציטיניב נטו להיות מבוגרים יותר עם משך מחלה ארוך יותר מאשר מטופלים ב-b/tsDMARD. למרות זאת בבריציטיניב נצפה שיעור הפסקת טיפול נמוך יותר במקביל לסיכוי גבוה יותר להשיג רמיסיה לאורך 12 חודשים.

למידע נוסף על נתוני עולם אמיתי של אולומיאנט לחצו כאן.

ספרות:

1. Alten R, Burmester GR, Matucci-Cerinic M, Salmon JH, Lopez-Romero P, Fakhouri W, de la Torre I, Zaremba-Pechmann L, Holzkämper T, Fautrel B. The RA-BE-REAL Multinational, Prospective, Observational Study in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Baricitinib, Targeted Synthetic, or Biologic Disease-Modifying Therapies: a 6-Month Interim Analysis. Rheumatol Ther. 2023 Feb;10(1):73-93. doi: 10.1007/s40744-022-00500-6. Epub 2022 Oct 13. PMID: 36227530; PMCID: PMC9557042.

2. Souto A, Maneiro JR, Gómez-Reino JJ. Rate of discontinuation and drug survival of biologic therapies in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of drug registries and health care databases. Rheumatology (Oxford). 2016 Mar;55(3):523-34. doi: 10.1093/rheumatology/kev374. Epub 2015 Oct 21. PMID: 26490106.

3. Fautrel B, Balsa A, Van Riel P, Casillas M, Capron JP, Cueille C, de la Torre I. Influence of route of administration/drug formulation and other factors on adherence to treatment in rheumatoid arthritis (pain related) and dyslipidemia (non-pain related). Curr Med Res Opin. 2017 Jul;33(7):1231-1246. doi: 10.1080/03007995.2017.1313209. Epub 2017 Apr 28. PMID: 28358217.

4. Choy EHS, Miceli-Richard C, González-Gay MA, Sinigaglia L, Schlichting DE, Meszaros G, de la Torre I, Schulze-Koops H. The effect of JAK1/JAK2 inhibition in rheumatoid arthritis: efficacy and safety of baricitinib. Clin Exp Rheumatol. 2019 Jul-Aug;37(4):694-704. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30767864.

5. Alten R, Burmester GR, Matucci Cerinic M, et al .POS0666 A MULTINATIONAL, PROSPECTIVE, OBSERVATIONAL STUDY IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS RECEIVING BARICITINIB, TARGETED SYNTHETIC OR BIOLOGIC DISEASE-MODIFYING THERAPIES: 12 MONTH TIME TO DISCONTINUATION, EFFECTIVENESS AND PATIENT REPORTED OUTCOME DATA FROM THE EUROPEAN COHORT. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:606-607.

Olumiant Therapeutic Indications:

Rheumatoid Arthritis- Olumiant is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adult patients who have responded inadequately to, or who are intolerant to one or more disease-modifying anti-rheumatic drugs.

Olumiant may be used as monotherapy or in combination with methotrexate.

Atopic Dermatitis - Olumiant is indicated for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adult patients who are candidates for systemic therapy.

Alopecia Areata - Baricitinib is indicated for the treatment of severe alopecia areata in adult patients.

For full information please see the Israeli MOH approved PI.

PP-BA-IL-0650